“INS018_055的臨床前和1期臨床試驗結(jié)果說明人工智能驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)具有簡化藥物設(shè)計的潛力，但這些結(jié)果需要在2期和3期臨床試驗中進一步評估。”
INS018_055研發(fā)歷程。圖片來源：英矽智能
人工智能（Artificial Intelligence，AI）在新藥研發(fā)中究竟扮演什么角色？
當?shù)貢r間2024年3月8日，臨床階段生成式AI驅(qū)動的生物科技公司英矽智能在《自然-生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）雜志發(fā)表研究論文，闡述由其生成式AI發(fā)現(xiàn)和設(shè)計的潛在全球首創(chuàng)TNIK抑制劑INS018_055從算法開發(fā)走到2期臨床試驗的歷程，并首次披露該藥物的臨床前和1期臨床試驗數(shù)據(jù)。
INS018_055是英矽智能目前進度最快的一款候選藥物，于2023年6月宣布進入2期臨床試驗階段，在中國、美國兩地同步開展。
研究人員在論文中表示，INS018_055的臨床前和1期臨床試驗結(jié)果說明人工智能驅(qū)動的藥物發(fā)現(xiàn)具有簡化藥物設(shè)計的潛力，但這些結(jié)果需要在2期和3期臨床試驗中進一步評估。
加拿大多倫多大學(xué)（University of Toronto）化學(xué)和計算機科學(xué)教授兼加速聯(lián)盟主任Alán Aspuru-Guzik博士表示，“對外宣稱開展AI制藥研究的人很多，真正交付研發(fā)成果的公司卻很少。英矽智能的團隊完成AI驅(qū)動的靶點發(fā)現(xiàn)，并隨后進行AI賦能的候選藥物開發(fā)。據(jù)我所知，這是全球首款進入2期臨床試驗的AI藥物，對于英矽智能和AI制藥行業(yè)都是關(guān)鍵的里程碑。”
INS018_055的適應(yīng)證是特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF），它是一種罕見病，病因不明，好發(fā)于中老年男性�；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為慢性呼吸困難和干咳，癥狀持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，最終可能導(dǎo)致低氧血癥、呼吸衰竭，甚至死亡。
流行病學(xué)調(diào)查顯示，IPF的全球發(fā)病率在每0.09/10000至每1.3/10000，并且逐年增加。目前其診斷存在一定困難，靶向治療選擇僅有尼達尼布和吡非尼酮兩種藥，不能完全治愈。基于未被滿足的臨床需求，英矽智能試圖使用其生成式人工智能平臺進行特發(fā)性肺纖維化藥物的開發(fā)。
英矽智能的研究團隊首先利用組織纖維化相關(guān)的組學(xué)和臨床數(shù)據(jù)集，訓(xùn)練其靶點發(fā)現(xiàn)平臺PandaOmics。通過深度特征合成、因果關(guān)系推斷等過程，前述平臺提名潛在靶點列表。隨后，PandaOmics中的自然語言處理（NLP）模型通過分析涵蓋專利、出版物、研發(fā)基金、臨床試驗等文本數(shù)據(jù)的數(shù)百萬個文本文件，進一步評估潛在靶點的新穎性以及與疾病的關(guān)聯(lián)性，TNIK被確定為最有潛力的抗纖維化靶點。
既往研究曾揭示TNIK與多種纖維化驅(qū)動生物通路存在間接關(guān)聯(lián)，但從未提出將其作為特發(fā)性肺纖維化（IPF）治療靶點。TNIK靶點還與衰老的多種標志物有關(guān)，可能具有更廣泛的治療潛力。
確定TNIK靶點后，英矽智能研發(fā)團隊利用生成化學(xué)引擎Chemistry42，根據(jù)基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD）策略生成具有所需特性的創(chuàng)新分子結(jié)構(gòu)。經(jīng)過多次迭代篩選，最終獲得候選分子INS018_055，整個過程共合成并測試了不到80個分子。
據(jù)悉，Chemistry42結(jié)合40多種生成化學(xué)算法和超過500個預(yù)訓(xùn)練的獎勵模型，支持新穎化合物從頭生成，能根據(jù)專家反饋進行虛擬篩選并優(yōu)化生成結(jié)果。
為評估INS018_055的抗纖維化活性，研究團隊使用肺纖維化小鼠模型進行測試。用INS018_055治療兩周后，效果與尼達尼布一致。研究團隊還在肺纖維化小鼠模型中測試了INS018_055和吡非尼酮聯(lián)合治療的效果，兩周給藥后，發(fā)現(xiàn)小鼠模型肺功能顯著改善。他們還觀察到，INS018_055減少了肺纖維化小鼠模型的肺部炎癥。此外，INS018_055還在另外兩種動物模型中減輕了皮膚和腎臟纖維化。
發(fā)現(xiàn)TNIK靶點僅18個月后，2021年2月，INS018_055被提名為臨床前候選化合物。2021年11月，INS018_055在澳大利亞的首次人體微劑量試驗中完成首批健康受試者給藥。英矽智能稱，該項人體微劑量試驗結(jié)果超出預(yù)期，展現(xiàn)候選藥物良好的藥代動力學(xué)和安全性特征，不僅完成了AI制藥臨床概念驗證，還為后續(xù)臨床試驗奠定了基矗
隨后，英矽智能在新西蘭和中國啟動INS018_055的I期臨床試驗，分別納入78名和48名健康受試者，完成單次劑量遞增（SAD）和多次劑量遞增（MAD）隊列研究，均表明INS018_055具有良好的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)特征，支持后續(xù)2期臨床試驗的開展。
美國堪薩斯大學(xué)（University of Kansas）藥物化學(xué)客座教授、前艾伯維全球藥物化學(xué)領(lǐng)導(dǎo)團隊負責(zé)人Stevan Djuric博士表示，“在當今時代，我們好像每天都能看到關(guān)于人工智能、機器學(xué)習(xí)、生成式AI設(shè)計的優(yōu)勢解讀，可能會產(chǎn)生輿論炒作的感覺。在這篇論文中，英矽智能團隊展示了其專有平臺的強大功能，十分令人信服。對于經(jīng)驗豐富的藥物化學(xué)家，化合物的藥效優(yōu)化并非關(guān)鍵挑戰(zhàn)，針對清除率等藥代動力學(xué)參數(shù)和脫靶毒性等安全性問題的微調(diào)才是難點。在此次發(fā)表的案例中，英矽智能自有AI引擎高效解決了這些難題。”
參考資料：https://www.nature.com/articles/s41587-024-02143-0#Sec2
