在AI驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)的熱潮中，真正能在臨床試驗(yàn)中展示療效的概念性驗(yàn)證案例一直備受市場(chǎng)關(guān)注。在多條AI管線折戟，被業(yè)內(nèi)稱為“死亡之谷”的II期臨床試驗(yàn)階段，英矽智能（Insilico Medicine）或許交出了一份結(jié)局不同的答卷。
該公司今日宣布，其完全由AI輔助設(shè)計(jì)的全球首創(chuàng)（first-in-class）小分子藥物ISM001-055在治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）的IIa期臨床試驗(yàn)中取得了令人矚目的積極結(jié)果。
英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士坦言："這項(xiàng)研究結(jié)果超出了我們的預(yù)期。雖然我們相信該藥物是安全的，但并沒有預(yù)料到在如此短的給藥期后，就能看到明顯的劑量依賴性療效信號(hào)。這不僅驗(yàn)證了我們的AI驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的潛力，也為整個(gè)行業(yè)注入了新的希望。"
IIa期臨床初步顯示藥效趨勢(shì)、改善肺功能指標(biāo)
ISM001-055是一種TNIK（Traf2/NCK相互作用激酶）抑制劑，其早期研發(fā)過程特別是靶點(diǎn)識(shí)別和分子設(shè)計(jì)得到了生成式AI的深度參與。從確定靶點(diǎn)到獲得藥物分子，英矽智能僅耗時(shí)18個(gè)月、花費(fèi)數(shù)百萬美元，分別是傳統(tǒng)藥物研發(fā)成本的三分之一和十分之一。
該公司于今年3月在《自然生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）上發(fā)表的論文中詳細(xì)介紹了這款候選藥物從人工智能算法開發(fā)到2期臨床試驗(yàn)的研發(fā)歷程，展示了AI在藥物研發(fā)全鏈條中的應(yīng)用潛力，也為AI加速新藥研發(fā)、降低研發(fā)成本提供了一個(gè)可能的范式。
在此次公布的一項(xiàng)為期12周的IIa期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（NCT05938920）中，來自中國21個(gè)研究中心的71名IPF患者被隨機(jī)分配接受安慰劑、每日一次30mg、每日兩次30mg或每日一次60mg的ISM001-055治療。
初步結(jié)果顯示ISM001-055在所有劑量水平上均表現(xiàn)出良好的安全性，達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。更令人振奮的是，在次要終點(diǎn)即評(píng)估肺功能改善的用力肺活量（FVC）指標(biāo)上，ISM001-055呈現(xiàn)出明顯的劑量依賴性藥效趨勢(shì)。特別是在接受每日一次60mg劑量的患者中，F(xiàn)VC改善最為顯著。
（IIa期通常被認(rèn)為是“探索性”試驗(yàn)，它的設(shè)計(jì)靈活，在較小規(guī)模的患者群體中初步評(píng)估藥物的有效性，并探索可能的最佳劑量范圍，主要目的是為后續(xù)的IIb期試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)支持。）
IPF是一種慢性瘢痕性肺病，以肺功能不可逆轉(zhuǎn)的下降為特征，中位生存期僅為3至4年，極為兇險(xiǎn)。FVC等肺活量指標(biāo)的改善意味著抗擊IPF的潛力，在12周內(nèi)就能獲得效果更是令人鼓舞。
間質(zhì)性肺病專家、此次臨床試驗(yàn)的研究者之一Toby M. Maher博士評(píng)價(jià)道："這些結(jié)果非常令人鼓舞，特別是在用力肺活量（FVC）方面呈現(xiàn)的劑量依賴性趨勢(shì)。特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種破壞性很強(qiáng)的疾病，在僅僅12周的治療中就看到肺功能的改善，意味著ISM001-055具有強(qiáng)大的潛力，可能為患者提供一種新的治療選擇。"
為前途不明的AI制藥賽道注入強(qiáng)心針
這一結(jié)果對(duì)比其他AI驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)公司的臨床表現(xiàn)顯得尤為突出。
此前，AI制藥明星公司包括Exscientia、BenevolentAI和Recursion Pharmaceuticals在內(nèi)的多家AI藥物公司的候選藥物在II期或IIa期臨床試驗(yàn)中未能達(dá)到預(yù)期的藥效目標(biāo)，引發(fā)股價(jià)大幅波動(dòng)。
2023年4月，BenevolentAI的皮炎藥物BEN-2293在IIa期試驗(yàn)中未能優(yōu)于安慰劑，公司隨后裁減一半員工，股價(jià)更是下跌超過90%；2023年10月，Exscientia的EXS-21546項(xiàng)目因未能達(dá)到治療預(yù)期在I/II期試驗(yàn)中被終止，更早之前其“首款進(jìn)入臨床的AI設(shè)計(jì)藥物”的DSP-1181就已經(jīng)停止研發(fā)，原因是臨床I期的研究并未達(dá)到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)；就在前不久Recursion首次披露了其主要藥物REC-994的臨床研究結(jié)果，該藥物盡管耐受性和安全性良好，但療效有限。
在其他公司面臨挫折的背景下，ISM001-055的積極結(jié)果顯得尤為珍貴。它展示了AI不僅能加速藥物發(fā)現(xiàn)過程，還能設(shè)計(jì)出具有真實(shí)臨床價(jià)值的創(chuàng)新藥物。2013年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Michael Levitt博士也對(duì)這一結(jié)果給予了高度評(píng)價(jià)："這一卓越成果意味著AI驅(qū)動(dòng)藥物發(fā)現(xiàn)這個(gè)新時(shí)代的真正突破。"
美國臨床更為重要
然而，挑戰(zhàn)依然存在。IPF是一種復(fù)雜的疾病，其異質(zhì)性使得治療效果的評(píng)估變得困難。英矽智能計(jì)劃與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論ISM001-055的IIb期研究設(shè)計(jì)，以在更長(zhǎng)的給藥期和更廣的患者隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。
與此同時(shí)，一項(xiàng)平行的ISM001-055 IIa期試驗(yàn)（NCT05975983）正在美國進(jìn)行，已啟動(dòng)患者招募工作。這將為該藥物在不同種族人群中的安全性和有效性提供更多數(shù)據(jù)。此前，ISM001-055已在美國拿到孤兒藥認(rèn)證，這意味著其稀缺性得到認(rèn)可，并有望獲得稅收抵免、上市后7年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)等優(yōu)惠政策。
ISM001-055的成功也為TNIK這一新靶點(diǎn)在IPF治療中的潛力提供了初步證據(jù)。英矽智能的研究表明，在IPF中，激活TNIK可驅(qū)動(dòng)肺部的病理性纖維化。通過抑制TNIK信號(hào)傳導(dǎo)，ISM001-055有望阻止或甚至逆轉(zhuǎn)纖維化過程。
這一核心管線數(shù)據(jù)的成功也為英矽智能在資本市場(chǎng)上打開了更多可能性。作為一家擁有II期臨床數(shù)據(jù)成功的公司，英矽智能現(xiàn)在有了更多的上市選擇。除了此前已經(jīng)遞交的港股上市申請(qǐng)，美國股市現(xiàn)在也可能成為一個(gè)潛在可行的選項(xiàng)。
這意味著公司不僅在科研上取得了突破，在融資戰(zhàn)略上可能也將迎來了新的機(jī)遇。一位投行分析師表示："擁有積極II期積極數(shù)據(jù)的生物科技公司通常會(huì)獲得更高的估值。”
隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和更多臨床數(shù)據(jù)的積累，我們正在見證藥物研發(fā)范式的轉(zhuǎn)變，英矽智能的成功案例無疑為AI驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)提供了有力的證據(jù)。對(duì)此，英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官任峰博士表示，“ISM001-055的成功不僅僅在于其潛在的臨床價(jià)值，更在于它可能成為AI驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)可行性的里程碑式驗(yàn)證。”
在未來，我們期待迎來AI更多類似的突破，最終推動(dòng)醫(yī)療創(chuàng)新，讓患者受益，并重塑整個(gè)制藥行業(yè)的格局。
